好久没见到这么让人激动的基础研究成果了。
在看到今天这篇研究论文的时候，我简直不敢相信自己的眼睛。
我怎么也没想到，改变癌症治疗范式、开启癌症治疗新时代、获得诺贝尔奖的PD-1/PD-L1信号通路，竟然不仅仅是抑制抗肿瘤免疫的“刹车系统”，还是抗癌T细胞的“保护伞”。
今天，由美国国立卫生研究院Ronald N. Germain和Jyh Liang Hor领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一篇颠覆认知的研究成果[1]。
他们借助于成像技术，在肿瘤引流淋巴结中发现了一个抗原呈递微环境，它会支持TCF-1/PD-1双阳性、SLAMF6高表达的干细胞样CD8阳性T细胞亚群的扩增、维持和亲和力演化。他们还发现，与传统认为的持续抗原刺激会导致T细胞耗竭不同，对于这个T细胞亚群而言，持续的抗原刺激会维持这些干细胞样T细胞在体内的增殖和自我更新。
尤其让我感到吃惊的是，抑制性PD-1通路在此过程中发挥着核心作用，它通过精细调控T细胞受体（TCR）信号输入，使高亲和力TCR干细胞样克隆能够选择性扩增，从而作为效应细胞的可再生来源；更出人意料的是，阻断PD-1通路会破坏这种调控，导致最具亲和力的抗肿瘤干细胞样T细胞发生终末分化或死亡。
看到这里你是不是也能理解，为何当前的免疫治疗只对一小部分患者有效，而且这部分患者中的很多人最终也会耐药；以及，为何还有一些患者在接受治疗后反而会出现超进展。不难想见，这个研究可能会重塑免疫治疗。
近年来，越来越多的证据表明，肿瘤引流淋巴结是抗肿瘤免疫的“引爆点”[2]，响应免疫治疗的T细胞实际上就来自于淋巴结[3]。
Germain团队想知道，淋巴结内的源源不断产生抗肿瘤T细胞的干细胞样祖细胞CD8阳性T（TSL）细胞，究竟是如何在持续抗原刺激和炎症的情况下，保持干细胞样状态，而不耗竭或死亡的。
为了回答上述问题，Germain团队分析了荷瘤小鼠的肿瘤引流淋巴结，并用标记抗体组合来可视化干细胞样标志物（TCF-1和SLAMF6）、活化状态相关蛋白（BATF）、关键抑制分子（PD-1）和增殖细胞特征（Ki-67），从而绘制出扩增的抗原特异性T细胞的空间分布及其功能状态。
他们发现，一部分抗原特异性T细胞与XCR1阳性1型常规树突状细胞（cDC1）形成细胞簇，簇内聚集的T细胞表达高水平的干细胞样标志物（TCF-1和SLAMF6）和活化标志物（PD-1和BATF）。他们认为，这群TCF-1/PD-1/SLAMF6高表达的CD8阳性T细胞亚群（研究人员将这个亚群称为SLAMF6阳性TSL），代表了活化且广泛增殖的抗原特异性细胞亚群。
考虑到SLAMF6阳性TSL这个亚群中的PD-1高表达，可能意味着存在持续的TCR激活。Germain团队的分析结果显示，在TCR信号传导和大量细胞分裂启动数天后，最具干细胞样特征的CD8阳性T细胞群仍然与抗原呈递cDC1细胞相关联，并以活跃的TCR依赖性信号传导对这种抗原呈递做出反应。显然，这些结果与目前普遍认为的，持续抗原信号传导必然驱动T细胞进入效应状态的观点相悖。
在后续的研究中，Germain团队还证实，SLAMF6阳性TSL亚群特异性定位于富含抗原的肿瘤引流淋巴结中，而不会迁移到肿瘤微环境和脾脏等组织；而且肿瘤引流淋巴结中的抗原呈递cDC1细胞，对于抗原特异性SLAMF6阳性TSL亚群的扩增维持是必需的。
Germain团队还探讨了一个重要的问题，在抗原刺激后，是不同抗原亲和力的SLAMF6阳性TSL亚群均富集，还是说会筛选出于抗原结合最强的SLAMF6阳性TSL亚群。研究结果表明，在抗原的持续刺激下，SLAMF6阳性TSL亚群与抗原的亲和力会不停进化，最终导致TCR亲和力最高的SLAMF6阳性TSL亚群选择性富集。
这又引出一个问题，抗原持续刺激按理说会导致T细胞耗竭呀，为啥SLAMF6阳性TSL亚群这个群体还能保持干性呢？这些问题将Germain团队的目光推向了这个亚群高表达的PD-1上。因为，已经有些研究表明，PD-1可以抑制CD8阳性T细胞的终末分化[4]。难道是PD-1在调控抗原激活的TCR信号，进而阻止了SLAMF6阳性TSL亚群走向毁灭？
事实确实如此，成像结果显示，cDC1细胞上两个PD-1的配体PD-L1和PD-L2均高表达，而且与抗原特异性T细胞PD-1共定位。这说明PD-1的两种配体都可能在抗原呈递后期导致PD-1介导的TCR信号衰减。在用免疫检查点抑制剂阻断PD-1信号通路之后，会观察到抗原特异性T细胞增殖爆发，这也与之前的研究结果相一致；但是这些T细胞的干细胞样标志物下调，并伴随细胞凋亡增加，以及这些细胞TCR的亲和力也下降了。
简单来说，以上研究结果说明，阻断PD-1通路，虽然会促进效应细胞有效扩增、从而抑制肿瘤生长，但这种阻断可能也会导致高亲和力SLAMF6阳性TSL细胞的丢失。这似乎有点儿“杀鸡取卵”、“竭泽而渔”的意思。
在这个研究成果的基础上，研究人员也提出了他们的疑虑：在癌症免疫治疗期间，PD-1抑制剂是否会因淋巴结内这些关键抗癌T细胞的逐渐丢失而导致疗效下降，从而导致疗效难以持久。
需要指出的是，这个研究并非要否定免疫治疗，而是指出了免疫治疗的局限性和改良方向。通过这个研究，我们可以看出：免疫系统需要的是平衡，放松抗肿瘤免疫的“刹车”可能需要一个度。然而，这个度究竟如何把握，如何平衡，还需要科学家们更多的探索。
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