山梨醇不耐受治疗新方案

山梨醇是一种天然存在的多元醇类，不易吸收，其热量也较低。因此，山梨醇通常被用作“无糖”食品的低热量甜味剂，如无糖口香糖、糖果、薄荷糖、果酱、饮料和巧克力【1】。在英国，山梨醇的平均每天摄入量的约为3.5克，其中大部分来自于食品甜味剂，但山梨醇也自然存在于一些蔷薇科水果中，如苹果、梨和杏子【2,3】。过度摄入多元醇会导致液体在结肠腔中异常潴留，引发渗透性腹泻【4】。例如，摄入20克山梨醇可以导致健康志愿者出现碳水化合物不耐受的症状，包括腹泻、腹胀和胀气，但大多数摄入5克山梨醇的志愿者不会出现这种症状【5】。多元醇是否会引起的腹泻，因人而异，而罹患肠易激综合征（irritable bowel syndrome，简称IBS）或处于静止期的炎症性肠病（quiescent inflammatory bowel disease，简称IBD）的患者对其更为敏感【6】。例如，摄入5克山梨醇可以加重IBS患者的胃肠道症状，而摄入3克山梨醇可以加重IBD患者的胃肠道症状。碳水化合物不耐受，通常与乳糖、果糖或山梨醇的摄入有关，影响高收入国家高达30%的人口。尽管山梨醇不耐受被归因于吸收不良，但潜在机制仍未解决。
近日，来自美国University of California at Davis的Andreas J. Bäumler 研究组在Cell上发表题为High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota 的文章，就上述问题进行了深入研究。

抗生素治疗可以通过破坏肠道微生物群，去除具有渗透性活性的溶质，影响肠道代谢功能，来暂时缓解多元醇不耐受性。在抗生素诱导的山梨醇不耐受的小鼠模型中，将5%山梨醇添加到饮用水中会增加氨苄青霉素或链霉素（Str）治疗期间的粪便水含量，但在没有抗生素治疗的情况下不会增加。然而，抗生素诱导的微生物组成的变化是暂时的，因为在停止链霉素治疗后5天内，肠道微生物群恢复正常。由于抗生素对微生物群的暂时干扰不能解释患有IBS或静止期IBD的患者中的长期碳水化合物不耐受性，因此目前来说，长期多元醇不耐受性的治疗，仍旧依赖于减少多元醇和其他难以吸收的单糖、二糖和寡糖的摄入。
近期使用抗生素（在入组前4至56周之间），是成年患者摄入高脂饮食后导致腹泻、腹胀和胀气的环境风险因素。这些个体可以通过粪便钙卫蛋白水平（介于50至200 mg/g粪便之间）与IBS患者区分开来，这也是肠道炎症的标志。然而，这些个体中的肠道炎症并不会上升到IBD的程度，后者在活动期的粪便钙卫蛋白水平超过250 mg/g粪便。具有与抗生素使用史和高脂饮食摄入史双重buff的早期黏膜炎症的患者，呈现了一类IBS和IBD临床谱交叉点的综合征。接受高脂饮食和链霉素治疗的小鼠可以在一定程度上模拟上述患者的粪便钙卫蛋白水平升高和腹泻等表型。对于上述高脂饮食-链霉素小鼠模型，在链霉素治疗后4周，肠道微生物群也受到一定影响，比如肠杆菌目（Enterobacterales，Proteobacteria门）丰度提升，而梭菌目（Clostridia， Firmicutes门）丰度下降。这些微生物组成的变化与具有抗生素和高脂饮食史的患者的粪便中的变化以及IBD患者的粪便中的变化相匹配。由于具有抗生素治疗和高脂饮食史的小鼠可以重现腹泻、腹胀和胀气患者的疾病表现，因此作者假设，暴露于这些环境风险因素可以诱导一类长期山梨醇不耐受的小鼠模型，该模型可用于探索诊断、治疗和预防山梨醇不耐受。
为了证实上述假设，作者确定了抗生素暴露史与高脂摄入时结合，可以触发了小鼠长期山梨醇不耐受，与此同时，梭菌丰度下降，会影响微生物山梨醇代谢。通过接种大肠杆菌等益生菌，可以有效保护小鼠免受山梨醇不耐受的影响，并不能恢复梭菌丰度。而接种丁酸生产菌类厌氧棒杆菌（Anaerostipes caccae）可以有效恢复梭菌丰度。并且，即使益生菌被清除，丁酸产生菌也可以避免小鼠罹患山梨醇诱导的腹泻。从机制角度来讲，丁酸通过刺激上皮PPAR-γ信号，恢复了结肠上皮含氧量，从而恢复了梭菌的丰度。
综上所述，作者发现抗生素结合高脂食物可以通过降低梭菌丰度来导致山梨醇不耐受，而添加充足的丁酸产生菌则可以使得山梨醇不耐受得到有效缓解。这一机制确定了微生物可以作为山梨醇不耐受的诊断指标，同时也可以作为治疗和预防的潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.029